尿路感染症の治療における新しいアプローチ
最も一般的な感染症の中のUTI（尿路感染症）。 これらは、天然の、内因性の腸内細菌叢からによる大腸菌（E. coli）にケースの少なくとも80％でトリガされる細菌感染症に主にあります。
尿路感染症には、膀胱の炎症（膀胱炎）、骨盤の炎症（腎盂腎炎）および尿道の炎症（尿道炎）が含まれます。 尿道が短いと、細菌が尿路に侵入しやすくなり、尿道で増殖するため、女性より男性の方が罹患しやすくなります。 女性の最大40％が少なくとも50回は尿路感染症を患っており、約XNUMX％がXNUMX年以内に再発しています。 したがって、尿路感染症は一般的であり、繰り返し発生する場合も危険な病気です。
症候性尿路感染症は、経験的に抗生物質で治療されます。 この治療の頻度は、治療された細菌のスペクトルにおける耐性にますますつながります。 再発性感染症の場合、治療はますます困難になっています。 これは特に、糖尿病、尿路異常、対麻痺または永久膀胱カテーテルの患者に影響を与えます。 その結果、抵抗力の低い経口投与可能な治療薬を使用して尿路感染症を予防および治療するための新しいアプローチが非常に必要とされています。
尿路に留まり、尿の流れで洗い流されないようにするために、大腸菌細菌は、細菌付着として知られるプロセスである膀胱内の標的細胞に付着する必要があります。 この目的のために、細菌はその表面に糸状のタンパク質構造、いわゆる線毛を持っています。 付着メカニズムの原因であるタンパク質FimHは、その先端にあります。 FimHタンパク質には、オリゴマンノシドを特異的に認識する炭水化物認識ドメイン（いわゆるCRD（炭水化物認識ドメイン））があります。 この線毛レクチンと宿主細胞グリコカリックスのオリゴマンノシドとの相互作用は、大腸菌細菌のヒト膀胱上皮細胞への接着をもたらし、細菌が尿流によって洗い流されるのを防ぎ、したがって宿主細胞の侵入を可能にします。
天然リガンドの模倣
教授グループ バーゼル大学薬学部のBeat Ernstは、高度に複雑な糖分子、いわゆるグリカンの機能を研究しています。 グリカンとタンパク質の間の相互作用は、胚の形成から創傷治癒や自己免疫疾患まで、多くの生物学的プロセスに影響を与えます。 グリカンは、細菌、ウイルス、および真菌感染においても重要な役割を果たします。 しかしながら、グリカン構造は、その不十分な特性のために、人体において限られた範囲で治療的にのみ使用することができます。 したがって、ワーキンググループのXNUMXつの目標は、グリカン構造を模倣するが、構造的にそれほど複雑ではなく、治療用途に適した化合物である糖模倣薬を開発することです。
Ernst氏と彼のチームは、「Journal of Medicinal Chemistry」に現在掲載されている研究でも、このアプローチに従いました。 D-マンノースに基づいて、彼らは経口投与可能な化合物、いわゆるFimH拮抗薬の開発に成功しました。これは、大腸菌線毛の先端でCRDをブロックし、尿路の尿路上皮細胞への細菌付着を不可能にします。
膀胱内の細菌負荷を10倍減らすことが可能だったので、この活動はマウスによるin vivo感染モデルで確認されました。 特に興味深いのは、この新しいクラスの化合物のより低い耐性の可能性です。これは、FimH拮抗薬の分子メカニズムにより期待できます。
原著
トビアスクライン、ダニエラアゴッツポン、マティアスウィットワー、サイドラバニ、ジャンノヘロルド、シャオワジャン、サイモンクリーブ、クリスティンルティ、メイケシャレンベルク、ジャクリーンベゼンコン、エリックガブラー、リウアンパン、マーティンスミースコ、ブライアンカッティング、オリバーシュワルスト、ビートアントニスト尿路感染症の経口治療のための：デザインと合成からin Vitroおよびin Vivo評価に。 発行日（Web）：24年2010月10.1021日| DOI：101011 / jmXNUMXy
出典：バーゼル[大学]
