Jauni veidi urīnceļu infekciju terapijā
Urīnceļu infekcijas ir viena no visbiežāk sastopamajām infekcijas slimībām. Lielākoties tas ir bakteriāls iekaisums, ko vismaz 80% gadījumu izraisa Escherichia coli (E.coli) no organisma dabiskās zarnu floras.
Urīnceļu infekcijas ir urīnpūšļa iekaisums (cistīts), nieru iekaisums (pielonefrīts) un urīnizvadkanāla iekaisums (uretrīts). Sievietes tiek skartas biežāk nekā vīrieši, jo viņu īsākie urīnizvadkanāli arī ļauj mikrobiem vieglāk iekļūt urīnceļos un tur vairoties. Līdz pat 40% sieviešu vismaz vienu reizi mūžā pārdzīvos urīnceļu infekciju, un aptuveni 50% sieviešu tā atkārtosies gada laikā. Tādējādi urīnceļu infekcija ir izplatīta – un atkārtotas rašanās gadījumā – arī bīstama slimība.
Simptomātiskas urīnceļu infekcijas empīriski ārstē ar antibiotikām. Šīs terapijas biežums arvien vairāk izraisa rezistenci ārstēto dīgļu spektrā. Atkārtotu infekciju gadījumā terapija kļūst arvien grūtāka. Tas īpaši ietekmē pacientus ar cukura diabētu, urīnceļu anomālijām, paraplēģiju vai pastāvīgiem urīnceļu katetriem. Līdz ar to ir liela vajadzība pēc jaunām pieejām urīnceļu infekciju profilaksei un ārstēšanai, izmantojot perorāli pieejamus medikamentus ar zemu rezistences potenciālu.
Lai E. coli baktērijām paliktu iesūkušās urīnceļos un netiktu izskalotas ar urīna plūsmu, E. coli baktērijām ir jāpievienojas savām mērķa šūnām urīnpūslī, un šo procesu sauc par baktēriju adhēziju. Šim nolūkam baktērijām uz virsmas ir diegiem līdzīgas proteīna struktūras, tā sauktās fimbrijas. Proteīns FimH, kas ir atbildīgs par adhēzijas mehānismu, atrodas tā galā. FimH proteīnam ir ogļhidrātu atpazīšanas domēns - tā sauktais CRD (ogļhidrātu atpazīšanas domēns), kas īpaši atpazīst oligomannozīdus. Šī fimbriālā lektīna mijiedarbība ar saimniekšūnas glikokaliksa oligomannozīdiem izraisa E. coli baktērijas adhēziju pie cilvēka urīnpūšļa epitēlija šūnām, pasargājot baktērijas no urīna plūsmas izskalošanas un tādējādi ļaujot iebrukt saimniekšūnās.
Dabisko ligandu atdarināšana
Grupa Prof. Dr. Bīts Ernsts no Bāzeles Universitātes Farmācijas zinātņu nodaļas pēta ļoti sarežģītu cukura molekulu, tā saukto glikānu, darbību. Glikānu un olbaltumvielu mijiedarbība ietekmē daudzus bioloģiskos procesus, sākot no embriju veidošanās līdz brūču dzīšanai un beidzot ar autoimūnām slimībām. Glikāniem ir svarīga loma arī baktēriju, vīrusu un sēnīšu infekciju gadījumā. Tomēr to neadekvāto īpašību dēļ glikānu struktūras cilvēka organismā var izmantot tikai ierobežotā apjomā. Tāpēc viens no darba grupas mērķiem ir izstrādāt glikomimētiskos līdzekļus, savienojumus, kas atdarina glikāna struktūru, bet ir strukturāli mazāk sarežģīti un piemēroti terapeitiskai lietošanai.
Ernsts un viņa kolēģi arī ievēroja šo pieeju pētījumā, kas tagad publicēts "Journal of Medicinal Chemistry". Sākot no D-mannozes, viņiem izdevās izstrādāt iekšķīgi pieejamus savienojumus, tā sauktos FimH antagonistus, kas bloķē CRD E. coli fimbriālajā galā un tādējādi padara neiespējamu baktēriju adhēziju ar urīnceļu urotēlija šūnām.
Šī aktivitāte tika apstiprināta in vivo infekcijas modelī ar pelēm, jo baktēriju slodze urīnpūslī tika samazināta par 10 000. Īpaši interesanti ir šīs jaunās savienojumu klases zemākais pretestības potenciāls, kas ir sagaidāms, pamatojoties uz FimH antagonistu molekulāro mehānismu.
sākotnējā ziņa
Tobiass Kleins, Daniela Abgotspona, Matiass Vitvers, Saids Rabani, Janno Herolds, Sjaohua Dzjans, Saimons Kleebs, Kristīne Līti, Meike Šārenberga, Žaklīna Bezenkona, Ērihs Gublers, Lihuans Pans, Mārtiņš Smiesko, Braiens Katings, Olivers F. H. Ants Eragonsts un Bīts Eragonsts Urīnceļu infekciju perorālai ārstēšanai: no projektēšanas un sintēzes līdz in vitro un in vivo novērtēšanas žurnālam Medicīnas ķīmija. Publicēšanas datums (tīmeklī): 24. gada 2010. novembris | DOI: 10.1021/jm101011g
Avots: Bāzele [ Universitāte ]
