Opaženo v živo: voda je aktiven igralec encimov
UlVCLUZvcnNjaGVyIGJlcmljaHRlbiBpbiBOYXR1cmUgU3RydWN0dXJhbCAmIE1vbGVjdWxhciBCaW9sb2d5IFdhc3NlciB3aXJrdCBhbHMg4oCeS2xlYmVy4oCcIGluIGJpb2xvZ2lzY2hlbiBFbnp5bS1TdWJzdHJhdC1WZXJiaW5kdW5nZW4=
V biološko aktivnih kombinacijah encimov in substratov, kakršne najdemo v zdravilih, ima voda bolj odločilno vlogo, kot so mislili prej. Okoliška voda deluje kot "lepilo", da drži substrat na pravem mestu za encim. Poleg tega se dinamika vode upočasni. Znanstveniki iz RUB okoli prof. Dr. Martina Havenith (fizikalna kemija), v tesnem sodelovanju z znanstveniki pod vodstvom prof. Dr. Irit Sagi iz izraelskega inštituta Weizmann lahko prvič opazi in dokaže upočasnitev vodne dinamike. Raziskovalci poročajo o svojih rezultatih v "Nature Structural & Molecular Biology".
Kakšno vlogo ima topilo?
Encimi so naravne snovi, ki pospešujejo in nadzorujejo presnovne procese v telesu. Tako so na primer osrednjega pomena za imunski sistem, saj nadzorujejo ravnovesje med aktiviranjem in zaviranjem obrambnih reakcij in imajo pomembno vlogo pri vnetnih reakcijah. Že dolgo je znano, da encimske funkcije v različnih topilih potekajo z zelo različno hitrostjo. Doslej pa prispevek topila - v bioloških procesih - vode še ni razjasnjen na molekularni ravni.
Dve novi tehniki skupaj
Skupini prof. Havenitha in prof. Sagija na Inštitutu za strukturno biologijo na Weizmannovem inštitutu sta združili dve na novo razviti eksperimentalni tehniki, da bi neposredno pokazali pomen vode za encimske funkcije. Predmet preiskave so bile matrične metaloproteaze (MMP). Nahajajo se zunaj naših celic v tako imenovanem zunajceličnem matriksu, kjer opravljajo osrednje naloge na molekularni ravni kot posredniki sporočil, upravljavci ali enote za vzdrževanje. Z razgradnjo zunajceličnega matriksa MMP aktivno in neposredno sodeluje pri preoblikovanju našega tkiva, na primer pri rasti zarodkov ali tumorjev in celjenju ran. Številna možna področja uporabe naredijo to encimsko družino izhodišče za razvoj zdravil. "Vendar je mehanizem za aktiviranje matričnih metaloproteaz na molekularni ravni zaenkrat še premalo znan, kar otežuje sintetično razmnoževanje," pravi prof. Havenith.
Podrobna analiza vseh "igralcev"
Za natančno razumevanje aktivacijskega procesa so raziskovalci izvedli celovito analizo vseh vpletenih "igralcev": matrična metaloproteaza kot "encimski nosilec", njen aktivirajoči substrat - "ključna molekula" - in voda kot topilo ki vrže Takes večino reakcijskega okolja. V eksperimentu so znanstveniki preučili vezavo substrata na MMP. S pomočjo časovno razrešene rentgenske spektroskopije so z atomsko ločljivostjo lahko označili strukturne spremembe v bližini aktivnega encimskega centra (tukaj: atom cinka). Z uporabo kinetične absorpcijske spektroskopije THz (KITA) so zabeležili spremembe v hitrem gibanju vode skozi čas.
Razmislite o vodi pri razvoju zdravil
Pri različnih kombinacijah MMP-beljakovin je obstajala jasna korelacija med nihanji vodnega omrežja, strukturnimi spremembami in funkcijo. Simulacije molekularne dinamike so razložile opažanja: Dokler substrat še ni dosegel "pravega mesta" na encimu, se dinamika vode, tj. Sprememba partnerja v molekulah vode ("teraherčni ples" vode) je še vedno hiter. Hkrati s priklopom podlage v aktivno središče se gibanje vode na območju znatno upočasni. Tamkajšnja voda deluje kot nekakšno viskozno lepilo, ki drži podlago na mestu. To spremembo THz plesa vode z nastankom vezi encim-substrat opazimo le pri biološko aktivnih kombinacijah encim-substrat. "Zdi se, da je upočasnitev vodne dinamike, ki je bila prvič raziskana, bistveni del funkcionalnega nadzora," pravi prof. Havenith. "Zato bo v prihodnosti ključno upoštevati vlogo vode pri razvoju zdravil, na primer za boj proti tumorjem."
"Znanost o solvaciji @ RUB"
To delo je vključeno v fokus „Solvation Science @ RUB“, temo raziskovalne zgradbe ZEMOS, ki jo je Znanstveni svet priporočil za financiranje, iz katere izhaja RUB-ov program grozda odličnosti RESOLV. V kemiji, procesnem inženirstvu in biologiji je ogromno objav, da topila veljajo za inertna
Opišite (pasivne) medije za molekularne procese. Izven tega tradicionalnega stališča pa postaja aktivna vloga topila vse bolj očitna. Nove eksperimentalne in teoretične metode zdaj omogočajo raziskovanje, opisovanje in sistematično vplivanje na strukturo, dinamiko in kinetiko kompleksnih pojavov solvacije na molekularni ravni. "Čas je, da razvijemo enoten model s napovedno močjo za postopke solviranja," pravi prof. Havenith. Prav to je cilj "Solvation Science @ RUB".
Naslov Shot
M. Grossman, B. Born, M. Heyden, D. Tworowski, G. Fields, I. Sagi, M. Havenith: Korelirana strukturna kinetika in upočasnjena dinamika topila na aktivnem mestu metaloproteaze. Nature Structural & Molecular Biology, Advance Online Publication (AOP), doi: 10.1038 / nsmb.2120 http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/abs/nsmb.2120.html
Vir: Bochum [RUB]
