Παρατηρήθηκε το "ζωντανό": Το νερό είναι ένας ενεργός παίκτης των ενζύμων
UlVCLUZvcnNjaGVyIGJlcmljaHRlbiBpbiBOYXR1cmUgU3RydWN0dXJhbCAmIE1vbGVjdWxhciBCaW9sb2d5IFdhc3NlciB3aXJrdCBhbHMg4oCeS2xlYmVy4oCcIGluIGJpb2xvZ2lzY2hlbiBFbnp5bS1TdWJzdHJhdC1WZXJiaW5kdW5nZW4=
Σε βιολογικά ενεργούς συνδυασμούς ενζύμων-υποστρωμάτων, όπως εκείνοι που βρίσκονται στα φάρμακα, το νερό παίζει πιο αποφασιστικό ρόλο από ό, τι πιστεύεται προηγουμένως. Το περιβάλλον νερό ενεργεί σαν «κόλλα» για να συγκρατεί ένα υπόστρωμα στη σωστή θέση για ένα ένζυμο. Για να γίνει αυτό, η δυναμική του νερού επιβραδύνεται. Επιστήμονες στο RUB γύρω από τον καθηγητή Dr. Η Martina Havenith (φυσική χημεία), σε στενή συνεργασία με επιστήμονες με επικεφαλής τον καθηγητή Dr. Ο Irit Sagi από το Ισραηλινό Ινστιτούτο Weizmann μπορεί να παρατηρήσει και να αποδείξει την επιβράδυνση της δυναμικής του νερού «ζωντανά» για πρώτη φορά. Οι ερευνητές αναφέρουν τα αποτελέσματά τους στο "Nature Structural & Molecular Biology".
Τι ρόλο παίζει ο διαλύτης;
Τα ένζυμα είναι φυσικές ουσίες που επιταχύνουν και ελέγχουν τις μεταβολικές διεργασίες στο σώμα. Για παράδειγμα, έχουν κεντρική σημασία για το ανοσοποιητικό σύστημα, καθώς ελέγχουν την ισορροπία μεταξύ ενεργοποίησης και αναστολής αμυντικών αντιδράσεων και παίζουν σημαντικό ρόλο στις φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Είναι από καιρό γνωστό ότι οι ενζυματικές λειτουργίες πραγματοποιούνται σε πολύ διαφορετικές ταχύτητες σε διαφορετικούς διαλύτες. Μέχρι στιγμής, ωστόσο, η συμβολή του διαλύτη - σε βιολογικές διεργασίες, το νερό - δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί σε μοριακό επίπεδο.
Συνδυάζονται δύο νέες τεχνικές
Οι ομάδες του καθηγητή Havenith και του καθηγητή Sagi στο Ινστιτούτο Δομικής Βιολογίας του Ινστιτούτου Weizmann έχουν συνδυάσει δύο πρόσφατα αναπτυγμένες πειραματικές τεχνικές για να αποδείξουν άμεσα τη σημασία του νερού για ενζυματικές λειτουργίες. Το αντικείμενο της έρευνας ήταν οι μεταλλοπρωτεάσες μήτρας (MMP). Βρίσκονται έξω από τα κελιά μας στη λεγόμενη εξωκυτταρική μήτρα, όπου εκτελούν κεντρικές εργασίες σε μοριακό επίπεδο ως μεσίτες μηνυμάτων, διαχειριστές ή μονάδες συντήρησης. Με τη διάσπαση της εξωκυτταρικής μήτρας, το MMP συμμετέχει ενεργά και άμεσα στην αναδιαμόρφωση του ιστού μας, για παράδειγμα στην ανάπτυξη εμβρύου ή όγκου και στην επούλωση πληγών. Οι πολλές πιθανές περιοχές εφαρμογής καθιστούν αυτή την οικογένεια ενζύμων ένα σημείο εκκίνησης για την ανάπτυξη φαρμάκων. "Ωστόσο, ο μηχανισμός για την ενεργοποίηση των μεταλλοπρωτεασών της μήτρας είναι μέχρι στιγμής ανεπαρκώς γνωστός σε μοριακό επίπεδο, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη συνθετική αντιγραφή", λέει ο καθηγητής Havenith.
Ακριβής ανάλυση όλων των "παικτών"
Για την ακριβή κατανόηση της διαδικασίας ενεργοποίησης, οι ερευνητές έχουν πραγματοποιήσει για πρώτη φορά μια ολοκληρωμένη ανάλυση όλων των εμπλεκόμενων «παικτών»: η μεταλλοπρωτεάση της μήτρας ως «ένζυμο όχημα», το ενεργοποιητικό του υπόστρωμα - το «βασικό μόριο» - και το νερό ως διαλύτης που προκαλεί την Καταλαμβάνει το μεγαλύτερο μέρος του περιβάλλοντος αντίδρασης. Στο πείραμα, οι επιστήμονες εξέτασαν τη σύνδεση του υποστρώματος με το MMP. Με τη βοήθεια της φασματοσκοπίας ακτίνων Χ με επίλυση του χρόνου, μπόρεσαν να χαρακτηρίσουν τις δομικές αλλαγές στην περιοχή του ενεργού κέντρου ενζύμων (εδώ: το άτομο ψευδαργύρου) με ατομική ανάλυση. Με τη βοήθεια της κινητικής φασματοσκοπίας απορρόφησης THz (KITA) κατέγραψαν τις αλλαγές στις γρήγορες κινήσεις του νερού με την πάροδο του χρόνου.
Εξετάστε το νερό στην ανάπτυξη ναρκωτικών
Με διαφορετικούς συνδυασμούς ΜΜΡ-πρωτεΐνης, υπήρχε σαφής συσχέτιση μεταξύ των διακυμάνσεων στο δίκτυο νερού, των δομικών αλλαγών και της λειτουργίας. Οι προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής παρείχαν μια εξήγηση για τις παρατηρήσεις: Όσο το υπόστρωμα δεν έχει φτάσει ακόμη στη «σωστή θέση» του ενζύμου, η δυναμική του νερού, δηλαδή η αλλαγή του εταίρου στα μόρια του νερού (ο «χορός terahertz» του νερού) εξακολουθεί να είναι γρήγορος . Ταυτόχρονα με την πρόσδεση του υποστρώματος στο ενεργό κέντρο, η κίνηση του νερού στην περιοχή επιβραδύνεται σημαντικά. Το νερό ενεργεί σαν ένα είδος ιξώδους κόλλας που συγκρατεί το υπόστρωμα στη θέση του. Αυτή η αλλαγή στον χορό THz του νερού με το σχηματισμό του ενζύμου-υποστρώματος παρατηρείται μόνο με βιολογικά ενεργούς συνδυασμούς ενζύμου-υποστρώματος. «Η επιβράδυνση της δυναμικής του νερού, η οποία διερευνήθηκε για πρώτη φορά, φαίνεται συνεπώς να αποτελεί ουσιαστικό μέρος του λειτουργικού ελέγχου», λέει ο καθηγητής Havenith. "Θα είναι επομένως ζωτικής σημασίας στο μέλλον να ληφθεί υπόψη ο ρόλος του νερού στην ανάπτυξη ναρκωτικών, για παράδειγμα για την καταπολέμηση των όγκων."
"Solvation Science @ RUB"
Αυτή η εργασία ενσωματώνεται στο επίκεντρο «Solvation Science @ RUB», το θέμα του ερευνητικού κτιρίου ZEMOS που προτείνει το Επιστημονικό Συμβούλιο για χρηματοδότηση, από το οποίο αναδύεται η συστάδα Αριστείας RESOLV του RUB. Στη χημεία, στη μηχανική διεργασιών και στη βιολογία υπάρχει ένας τεράστιος αριθμός δημοσιεύσεων που θεωρούν ότι οι διαλύτες είναι αδρανείς
Περιγράψτε (παθητικά) μέσα για μοριακές διεργασίες. Πέρα από αυτήν την παραδοσιακή άποψη, ωστόσο, ο ενεργός ρόλος του διαλύτη γίνεται ολοένα και πιο εμφανής. Νέες πειραματικές και θεωρητικές μέθοδοι επιτρέπουν τώρα την έρευνα, την περιγραφή και τον συστηματικό χειρισμό της δομής, της δυναμικής και της κινητικής των σύνθετων φαινομένων διαλυτοποίησης σε μοριακό επίπεδο. "Είναι λοιπόν καιρός να αναπτύξουμε ένα ομοιόμορφο μοντέλο με προγνωστική ισχύ για διαδικασίες διαλυτοποίησης", δήλωσε ο καθηγητής Havenith. Αυτός είναι ακριβώς ο στόχος του «Solvation Science @ RUB».
εγγραφή Τίτλος
M. Grossman, B. Born, M. Heyden, D. Tworowski, G. Fields, I. Sagi, M. Havenith: Συσχετιζόμενη δομική κινητική και καθυστερημένη δυναμική του διαλύτη στην ενεργή τοποθεσία της μεταλλοπρωτεάσης. Nature Structural & Molecular Biology, Advance Online Publication (AOP), doi: 10.1038 / nsmb.2120 http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/abs/nsmb.2120.html
Πηγή: Μπόχουμ [RUB]
