"Live" sinusunod: tubig ay isang aktibong player ng enzymes

UlVCLUZvcnNjaGVyIGJlcmljaHRlbiBpbiBOYXR1cmUgU3RydWN0dXJhbCAmIE1vbGVjdWxhciBCaW9sb2d5IFdhc3NlciB3aXJrdCBhbHMg4oCeS2xlYmVy4oCcIGluIGJpb2xvZ2lzY2hlbiBFbnp5bS1TdWJzdHJhdC1WZXJiaW5kdW5nZW4=

Sa mga biolohikal na aktibong mga kumbinasyon na enzyme-substrate, tulad ng mga matatagpuan sa mga gamot, ang tubig ay gumaganap ng mas matukoy na papel kaysa sa dating naisip. Ang paligid ng tubig ay kumikilos tulad ng isang "pandikit" upang hawakan ang isang substrate sa tamang lugar para sa isang enzyme. Upang gawin ito, ang dynamics ng tubig ay pinabagal. Ang mga siyentista sa RUB sa paligid ni Prof Dr. Martina Havenith (pisikal na kimika), sa malapit na pakikipagtulungan sa mga siyentista na pinangunahan ni Prof. Si Irit Sagi mula sa Israel Weizmann Institute ay maaaring obserbahan at patunayan ang pagbagal ng "live" na dinamika ng tubig sa kauna-unahang pagkakataon. Ang mga mananaliksik ay nag-uulat tungkol sa kanilang mga resulta sa "Kalikasan Structural & Molecular Biology".

Ano ang papel na ginagampanan ng solvent?

Ang mga enzim ay natural na sangkap na nagpapabilis at nagkokontrol sa mga proseso ng metabolic sa katawan. Halimbawa, ang mga ito ay nasa sentral na kahalagahan para sa immune system, habang kinokontrol nila ang balanse sa pagitan ng pag-aktibo at pagbawalan ng mga reaksyon ng depensa at may pangunahing papel sa mga nagpapaalab na reaksyon. Matagal nang nalalaman na ang mga pag-andar ng enzymatic ay nagaganap sa ibang-iba ibang mga bilis sa iba't ibang mga solvents. Gayunpaman, sa ngayon, ang kontribusyon ng pantunaw - sa mga biological na proseso, ang tubig - ay hindi pa nalilinaw sa antas ng molekula.

Pinagsama ang dalawang bagong diskarte

Ang mga pangkat nina Prof. Havenith at Prof Sagi sa Institute for Structural Biology ng Weizmann Institute ay nagsama ng dalawang bagong binuo na pang-eksperimentong diskarte upang direktang maipakita ang kahalagahan ng tubig para sa mga pagpapaandar na enzymatic. Ang paksa ng pagsisiyasat ay matrix metalloproteases (MMP). Matatagpuan ang mga ito sa labas ng aming mga cell sa tinatawag na extracellular matrix, kung saan nagsasagawa sila ng mga gitnang gawain sa antas ng molekular bilang mga broker ng mensahe, tagapamahala o mga yunit ng pagpapanatili. Sa pamamagitan ng pagwawasak ng extracellular matrix, ang MMP ay aktibo at direktang kasangkot sa pagbabago ng ating tisyu, halimbawa sa paglago ng embryo o tumor at paggaling ng sugat. Ang maraming posibleng mga lugar ng aplikasyon ay ginagawang panimulang lugar para sa pagpapaunlad ng droga ang pamilya ng enzyme na ito. "Gayunpaman, ang mekanismo para sa pag-aktibo ng matrix metalloproteases ay hanggang ngayon lamang hindi sapat na kilala sa antas ng molekula, na nagpapahirap sa pagpapalakas ng sintetiko," sabi ni Propesor Havenith.

Eksaktong pag-aaral ng lahat ng "manlalaro"

Para sa isang tumpak na pag-unawa sa proseso ng pag-aktibo, ang mga mananaliksik sa kauna-unahang pagkakataon ay nagsagawa ng isang komprehensibong pagsusuri ng lahat ng mga "manlalaro" na kasangkot: ang matrix metalloprotease bilang isang "sasakyan ng enzyme", ang aktibo na substrate - ang "key Molekyul" - at ang tubig bilang pantunaw na sanhi ng Kinukuha ang karamihan sa kapaligiran ng reaksyon. Sa eksperimento, sinuri ng mga siyentista ang pagbubuklod ng substrate sa MMP. Sa tulong ng time-resolusyon na X-ray spectroscopy, nagawang makilala ang mga pagbabago sa istruktura sa paligid ng aktibong sentro ng enzyme (dito: ang zinc atom) na may resolusyon ng atomic. Sa tulong ng kinetic THz absorption spectroscopy (KITA), naitala nila ang mga pagbabago sa mabilis na paggalaw ng tubig sa paglipas ng panahon.

Isaalang-alang ang tubig sa pag-unlad ng gamot

Na may iba't ibang mga kumbinasyon ng MMP-protein, isang malinaw na ugnayan sa pagitan ng mga pagbabagu-bago ng network ng tubig, ang mga pagbabago sa istruktura at ang pagpapaandar ay ipinakita. Ang mga simulated ng molecular dynamics ay nagbigay ng isang paliwanag para sa mga obserbasyon: Hangga't ang substrate ay hindi pa nakarating sa "tamang lugar" ng enzyme, ang mga dinamika ng tubig, ibig sabihin, ang pagbabago ng kasosyo sa mga molekula ng tubig (ang "terahertz dance" ng tubig) ay mabilis pa rin . Kasabay ng paglalagay ng dock ng substrate sa aktibong sentro, ang paggalaw ng tubig sa lugar ay makabuluhang pinabagal. Ang tubig ay kumikilos tulad ng isang uri ng malapot na pandikit na humahawak sa substrate sa lugar. Ang pagbabago sa sayaw na THz ng tubig na may pagbuo ng bono ng enzyme-substrate ay sinusunod lamang sa mga biologically active na mga kombinasyon ng enzyme-substrate. "Ang pagbagal ng dinamika ng tubig, na naimbestigahan sa kauna-unahang pagkakataon, samakatuwid ay tila isang mahalagang bahagi ng pagganap na kontrol", sabi ni Propesor Havenith. "Samakatuwid magiging mahalaga sa hinaharap na isinasaalang-alang ang papel na ginagampanan ng tubig sa pagpapaunlad ng mga gamot, halimbawa para sa paglaban sa mga bukol."

"Solusyon sa Agham @ RUB"

Ang gawaing ito ay isinama sa pokus na "Solusyon ng Agham @ RUB", ang paksa ng gusali ng pagsasaliksik ng ZEMOS na inirekomenda ng Science Council para sa pagpopondo, kung saan lumabas ang RESOLV na kumpol ng kahusayan ng RUB. Sa kimika, proseso ng proseso at sa biology mayroong isang napakalawak na bilang ng mga pahayagan na ang mga solvents ay itinuturing na walang gawi

Ilarawan ang (passive) media para sa mga proseso ng molekular. Higit pa sa tradisyunal na pananaw na ito, gayunpaman, ang aktibong papel na ginagampanan ng pantunaw ay lalong nagiging maliwanag. Pinapayagan ngayon ng mga bagong pang-eksperimentong at teoretikal na pamamaraan ang pagsasaliksik, paglalarawan at sistematikong pag-impluwensya ng istraktura, dinamika at kinetika ng mga kumplikadong phenomena ng paglutas sa antas ng molekular. "Panahon na ngayon upang bumuo ng isang pare-parehong modelo na may kakayahang mahulaan para sa mga proseso ng paglutas," sabi ni Propesor Havenith. Iyon mismo ang hangarin ng "Solution Science @ RUB".

Title shot

M. Grossman, B. Ipinanganak, M. Heyden, D. Tworowski, G. Fields, I. Sagi, M. Havenith: Mga kaugnay na istrukturang kinetika at pinahinuhod na mga dynamics ng solvent sa aktibong site ng metalloprotease. Kalikasan ng Istruktural at Molekular na Kalikasan, Advance Online Publication (AOP), doi: 10.1038 / nsmb.2120 http://www.nature.com/nsmb/journal/vaop/ncurrent/abs/nsmb.2120.html

Source: Bochum [RUB]