Enzym macht das Herz schwach
Genetische Ausschaltung schützt im Tierversuch vor chronischer Herzschwäche / Heidelberger Kardiologen veröffentlichen in "Proceedings of the National Academy of Sciences"
Ein Enzym macht das Mäuseherz für die chronische Herzschwäche anfällig: Wird es ausgeschaltet, so bleibt das Herz trotz erhöhter Belastung leistungsfähig. Diesen Schlüsselmechanismus haben Kardiologen der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg zusammen mit Wissenschaftlern der University of Texas in Dallas und des Universitätsklinikums Göttingen im Mausmodell aufgeklärt und damit einen vielversprechenden Ansatz für die gezielte Vorbeugung der chronischen Herzschwäche entdeckt. Die Arbeit ist online in der renommierten Fachzeitschrift "Proceedings of the National Academy of Sciences" veröffentlicht worden.
Dauerhaft erhöhter Blutdruck sowie Engstellen an Herzklappen oder Aorta bedeuten Schwerstarbeit für das Herz. Kompensiert es diese Belastung durch übermäßiges Muskelwachstum (Herzmuskelhypertrophie) wird schließlich die Pumpleistung beeinträchtigt: Herzrhythmusstörungen oder ein Herzversagen können die Folgen sein. Weitere Risikofaktoren sind Übergewicht und Alter: Mehr als 40 Prozent der über 70-Jährigen leiden an einer Herzmuskelhypertrophie.
Trotz Fortschritte in der medikamentösen Behandlung sterben jedes Jahr rund 95.000 Menschen in Deutschland an den Folgen einer chronischen Herzschwäche. "Es ist daher wichtig, Schlüsselmoleküle für die Entwicklung der Herzschwäche zu finden, um neue und effizientere Therapien zu entwickeln", erklärt Dr. Johannes Backs, Leiter einer Nachwuchsgruppe in der Abteilung für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie (Direktor Prof. Dr. med. Hugo A. Katus) der Medizinischen Universitätsklinik Heidelberg.
Enzym aktiviert Stressantwort und Dickenwachstum des Herzmuskels
Ein Schlüsselmolekül für das Dickenwachstum des Herzmuskels bei Überlastung ist das körpereigene Enzym CaMKII delta (Calcium /Calmodulin-abhängige Kinase II delta). Dies zeigte das internationale Forscherteam um Dr. Backs an gentechnisch veränderten Mäusen, die dieses Enzym nicht mehr bilden konnten: Indem sie die große Schlagader operativ einengten, setzten sie das Herz einer erhöhten Druckbelastung aus und simulierten damit andauernden Bluthochdruck oder Herzklappenverengungen beim Menschen. Die zu erwartende Vergrößerung des Herzens fiel jedoch sehr gering aus, die Tiere waren geschützt.
"Mit diesen Mäusen ist es uns erstmals gelungen, das Enzym CaMKII delta vollständig auszuschalten und seine Funktion im Einzelnen zu klären", so Dr. Backs: CaMKII delta hat einen direkten Einfluss auf die Stressantwort der Zellen. Fehlt es, werden bestimmte Informationen im Erbgut der Zellen nicht abgerufen, die normal bei Stress aktiviert werden und zu Herzmuskelhypertrophie führen. "Es findet zwar noch ein geringes Dickenwachstum des Herzens statt, dies reicht aber vermutlich nicht aus, um eine Herzschwäche zu verursachen", sagt Dr. Backs. Unter normalen Bedingungen zeigen die genetisch veränderten Mäuse keine Auffälligkeiten; ihre Herzen funktionieren und reagieren normal.
Die Funktion von CaMKII delta als Vermittler der Stressantwort des Herzens ist ein möglicher Ansatzpunkt für effektive Therapien: Die Heidelberger Wissenschaftler suchen daher bereits Wirkstoffe, die gezielt diese Funktion des Enzyms blockieren und so verhindern, dass die Herzmuskelzellen auf Belastungsstress reagieren. Andere Funktionen von CaMKII delta sollen dadurch nicht beeinträchtigt werden, was schädlichen Nebenwirkungen vorbeugen kann.
Literatur:
Backs J, Backs T, Neef S, Kreusser MM, Lehmann LH, Patrick DM, Grueter CE, Qi X, Richardson JA, Hill JA, Katus HA, Bassel-Duby R, Maier LS, Olson EN. The delta isoform of CaM kinase II is required for pathological cardiac hypertrophy and remodeling after pressure overload. Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Jan 28. [Epub ahead of print]
Quelle: Heidelberg [ UK ]
